Publication : Hypoxie tumorale et Métabolisme

Recherche concernant l'inhibition de l' "Effet Warburg"

Après nos travaux axés sur le stress nutritionnel contrôlé par les variations du facteur HIF1, nous nous sommes centrés sur les conséquences énergétiques déclenchées par la suppression de la glycolyse ou « Effet Warburg ». La délétion des 2 isoformes de l'enzyme Lactate déshydrogénases (LDHA/LDHB), abolissant la production de l’onco-métabolite ‘lactate’, maintient la survie des cellules de cancer colique (LS174) ou de mélanome (B16). Cette survie est assurée grâce à la voie mitochondriale oxydative. Ces nouvelles conditions énergétiques créent néanmoins un stress oxydant majeur. Ces cellules (LDHA/B-DKO) étudiées par notre collègue Dr. Gabrièle Multhoff et son équipe de l'Université de Munich ont révélé la surexpression de protéines chaperonnes type HSP (Heat Shock Protein), signe d’un stress oxydant majeur au sein du réticulum endoplasmique (ER). 

Les résultats de cette étude indiquent qu'une inhibition de l’activité Lactate déshydrogénase, par délétion combinée des gènes respectifs LDHA et LDHB, augmente significativement la radiosensibilité des cellules tumorales en altérant globalement la réponse au stress (Figure). Par conséquent, l'inhibition de l'‘Effet Warburg’ pourrait constituer une stratégie prometteuse pour améliorer les résultats cliniques des patients atteints de tumeurs résistantes aux traitements anticancer. À cet effet, GNE-140 et d’autres agents pharmacologiques mimant la double délétion LDHA/B sont en plein développement.

Référence :
Targeting Cancer Metabolism Breaks Radioresistance by Impairing the Stress Response. 

Schwab M, Thunborg K, Azimzadeh O, von Toerne C, Werner C, Shevtsov M, Di Genio T, Zdralevic M, Pouyssegur J, Renner K, Kreutz M, Multhoff G.
Cancers (Basel). 2021 13(15): 3762. 

Pour plus d'informations, veuillez contacter :
Dr Jacques Pouysségur 
Dr Milica Vucetic