Publication en Biologie Médicale - Équipe Hypoxie Tumorale et Métabolisme
Figure 1. La glycolyse ou effet Warburg au-delà des cancers, une voie bioénergétique générale.
La glycolyse fermentative (large flèche bleue) avec réduction du pyruvate en lactate et régénération du NAD+ par la lactate-deshydrogénase (LDHA) est centrale pour la production d'ATP et de métabolites précurseurs de la biomasse. Le lactate est recyclé en glycogène comme source d'énergie dans plusieurs organes. À noter que l’oxydation du pyruvate par le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH) du cycle TCA (acide tricarboxylique) est compromise soit par le facteur de transcription HIF-1 lorsque l'oxygène diminue, soit par les facteurs de transcription FOXK1/FOXK2 en réponse au jeûne animal. Ces deux situations, hypoxie ou jeûne qui inhibent la PDH, favorisant la glycolyse fermentative. Les flèches bleues en pointillés signalent l'activation de «l'effet Warburg» en réponse au jeûne, la réplication des cellules cancéreuses, immunitaires, mais également suite aux infections par virus ou bactéries pathogènes. L’effet Warburg est aussi impliqué dans la régénération de tissus (Brandao et al., eLife, 2022).
Figure 2. Représentation schématique d'une tumeur typique enrichie d'un stroma complexe de fibroblastes associés au cancer et d'une variété de cellules immunitaires infiltrées. Réduire la sécrétion d’acide lactique réduit la croissance tumorale par baisse énergétique mais aussi par stimulation de la réponse immunitaire via infiltration tumorale accrue par les cellules immunitaires tueuses CD8+ T et ‘Natural Killer’.
Le Dr Jacques Pouysségur, Chargé de Mission et Responsable de l'équipe Hypoxie Tumorale et Métabolisme du CSM, est invité à la Session Spéciale "Centenaire d'Otto Warburg" lors du 6éme Lisbon Cancer Congress.
Sa conférence est publiée dans la célèbre revue Seminars in Cancer Biology (IF 17.1).
Largement connue, la voie métabolique d'Embden-Meyerof-Parnas est une voie métabolique énergétique universelle qui dépasse de loin le domaine de la Cancérologie. En effet, cette voie est centrale pour fournir l’énergie requise à la réplication des génomes de toutes les espèces de la vie animale. C'est une voie anaérobie.
Les caractéristiques uniques sur le plan nutritionnel et énergétique de cette ancienne voie connue sous le nom de ses découvreurs (Embden-Meyerof-Parnas) ont fait l'objet de précédentes actualités. Cette voie pourrait avoir évolué avec les premières formes de vie bactériennes dans un univers aquatique et anoxique. Ce métabolisme fermentatif du glucose en acide lactique, aussi appelé du nom de son découvreur ‘Effet Warburg’, date des années 1922-23 et a été identifié principalement dans les cancers.
Au cours de la dernière décennie, contrairement aux idées répandues, il a pu être démontré que cette glycolyse fermentative fournit plus d’ATP et plus rapidement que la voie oxydative mitochondriale. Elle fournit aussi en abondance des métabolites précurseurs satisfaisant toute demande de croissance cellulaire rapide (cancers, cellules embryonnaires, lymphocytes, Natural Killers, Macrophages…), mais aussi la réplication intracellulaire des pathogènes : virus, bactéries, protozoaires (Figure 1). Nous pensons que ce métabolisme impressionnant est rendu possible par un taux d’expression ‘exceptionnel’ des enzymes glycolytiques. En effet chez la levure - la même voie transformant le glucose en éthanol - ces enzymes représentent le tiers des protéines totales !
Dans cette revue nous rappelons : 1) le rôle crucial des 2 facteurs de transcription contribuant à une expression forte et soutenue des enzymes de la Glycolyse : Myc induit par tous les facteurs de croissance et HIF1 (Hypoxia Inducible factor) stabilisé par les conditions hypoxiques et 2) le rôle clé de l’acide lactique et du pH intratumoral dans les mécanismes de résistance ou de sensiblisation à la réponse immunitaire (Figure 2).
Enfin, la déconstruction génétique de cette voie énergétique majeure développée par notre équipe, ainsi que les futurs développements thérapeutiques, seront discutés dans notre prochaine News d’octobre, suite au 6éme Lisbon Cancer Congress (27-30 septembre 2022).
Publication :
Pouysségur J., Marchiq I., Parks S.K., Durivault J., Ždralević M., Vucetic M. ‘Warburg effect’ controls tumor growth, bacterial, viral infections and immunity – Genetic deconstruction and therapeutic perspectives. Seminars in Cancer Biology, SI: Tumor Glycolysis, juillet 2022.
Pour plus d'informations, veuillez contacter :
Dr Jacques Pouysségur
Dr Milica Vucetic