Validation génétique des transporteurs d’Acides Aminés impliqués dans les stress nutritionnel et oxydatif des cancers

Les transporteurs d'acides aminés, les unités de base de la construction des protéines, sont fortement exprimés dans les cellules cancéreuses. En effet, celles-ci ont de forts besoins métaboliques et nécessitent de grandes quantités d'acides aminés pour la synthèse de leurs protéines. Les acides aminés sont ainsi absorbés par les cellules grâce à des molécules particulières, les transporteurs d'acides aminés.

Après l’exploration des deux transporteurs d’acide aminés (AA) fortement exprimés dans les cancers agressifs (LAT1 pour AA essentiels et ASCT2 pour la glutamine {Cormerais et al. 2019}), nous avons décidé d’explorer un troisième transporteur central dans l’hémostase de la cystéine, un AA non essentiel mais capital dans le contrôle redox des mondes végétaux et animaux. Le transporteur choisi, xCT (SLC7A11), est un échangeur neutre Glutamate/Cystine spécialisé pour l’import de Cystine (forme oxydée de la Cystéine). Cet AA est essentiel à la synthèse de glutathion (GSH), l’antioxydant majeur et universel présent de la bactérie à l’homme. Par la technique CRISPR-Cas9, le Dr Milica Vucetic et la jeune doctorante Boutaina Daher, ont réussi à invalider le gène xCT sur les 2 lignées cancéreuses du pancréas (Capan 2 et MiaPaCa-2). Ces mutants sont devenus déficients en import de Cystine démontrant l’unicité de ce transporteur et son rôle clef dans le maintien redox de la cellule tumorale. En effet, seul un agent réducteur (b-mercaptoethanol ou N-acétyl-Cystéine, NAC) permet de maintenir le pool de glutathion, la viabilité et la croissance de ces mutants in vitro et in vivo.

Par ailleurs, l’approche génétique de xCT a permis de révéler une forme nouvelle de mort cellulaire « ferroptose » (voir Figure) sensible à Erastin, un inhibiteur de xCT {Daher et al. 2019}. 

La croissance des tumeurs des deux lignées PDAC (adénocarcinome canalaire du pancréas) xCT^-/- fortement ralentie mais pas empêchée in vivo met en évidence une coopération métabolique stroma-tumeur d’un grand intérêt pour une exploitation thérapeutique.

• Cormerais, Y., Vucetic, M., & Pouysségur, J. (2019). Targeting amino acids transporters (SLCs) to starve cancer cells to death. Biochemical and biophysical research communications, 520(4), 691.

• Daher, B., Parks, S. K., Durivault, J., Cormerais, Y., Baidarjad, H., Tambutté, E., Pouysségur, J. & Vucetic, M. (2019). Genetic ablation of the cystine transporter xCT in PDAC cells inhibits mTORC1, growth, survival and tumor formation via nutrient and oxidative stresses. Cancer research, canres-3855.

Pour plus d'informations, veuillez contacter : 

• Dr Milica Vucetic
• Mme Boutaina Daher
• Dr Jacques Pouysségur