Publication en Biologie Médicale - Equipe Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées


© Dufies et al. 2021
La majorité des patients atteints de carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) portent des aberrations génétiques du gène von Hippel-Lindau (VHL) conduisant à une stabilisation du facteur de transcription induit par l'hypoxie, appelé « Hypoxia-inducible Factor » (HIF). La voie HIF stimule le développement et la progression tumorale dans les ccRCC. Ce facteur cible transcriptionnellement plus de 100 gènes et la perte de la fonction de VHL induit l'expression constitutive de HIF-1α / 2α. Les inhibiteurs de tyrosines kinases (TKI) ciblant principalement les récepteurs du VEGF tels que le sunitinib sont le traitement de première ligne dans les ccRCC métastatiques. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ciblant CTLA-4, PD-1 ou son ligand PD-L1 ont également été approuvés comme traitement de première intention dans certains pays. Cependant, la majorité des patients finiront par devenir résistants à ces thérapies ou y seront d’emblée résistants. Il est donc nécessaire d'identifier ces patients et de leur proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Sur la base de l'expression génique, du statut de méthylation, du profil de mutation, des anomalies cytogénétiques et de l'infiltration de cellules immunitaires, 4 sous-types de patients ccRCC (ccrcc1–4) ont été classés. Ces marqueurs ont des valeurs pronostiques et prédictives pour guider le choix du traitement. Les sous-types ccrrcc2 & 3 possèdent une bonne valeur pronostique de survie sans progression (PFS) et globale (OS) et les traitements par TKI sont efficace sur ces tumeurs. Par opposition, les sous-types ccrcc1 & 4 ont des valeurs pronostiques défavorable et ces tumeurs sont résistantes aux traitements par TKI. Polo-Like Kinase 1 (Plk1) est une sérine / thréonine kinase qui agit pendant la progression du cycle cellulaire. Plk1 inhibe p53 et p53 réprime le promoteur Plk1. Une expression élevée de Plk1 est corrélée avec un stade avancé de la maladie, le potentiel métastatique et une survie courte dans divers cancers. Cependant, au moment de l’étude, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'expression de Plk1 étaient encore mal compris. 

Dans cet article, 
publié dans Communication Biology et intitulé : « Plk1, upregulated by HIF-2, mediates metastasis and drug resistance of clear cell Carcinome rénal », nous caractérisons un mécanisme régulé par l'hypoxie et qui favorise l’expression de Plk1 par les cellules cancéreuses, induisant ainsi la résistance aux traitements. Nous avons démontré qu'une voie de régulation dépendante de HIF-2 entraîne l'expression de Plk1 dans les ccRCC. Mécanistiquement, HIF-2 cible de manière transcriptionnelle l'élément de réponse à l'hypoxie présent sur le promoteur de Plk1.

Chez les patients atteints de ccRCC, une expression élevée de Plk1 est corrélée à une survie sans maladie et une survie globale courte. L'inhibition de Plk1 par le Volasertib in vivo a considérablement atténué la croissance tumorale et le développement des métastases de ccRCC. De plus, nous avons démontré, in vitro, in vivo et chez des patients métastatiques ccRCC, qu’une expression élevée de Plk1 confère une résistance aux traitements TKI tels que le sunitinib.
Par conséquent, nous proposons un paradigme thérapeutique pour améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de ccRCC .


Ce travail a été réalisé au sein de l'équipe « Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées » du Département de biologie médicale du Centre Scientifique de Monaco grâce à de nombreuses collaborations notamment avec l'équipe de Dr Gilles Pagès de l’IRCAN (CNRS UMR7284 / INSERM U1081), ainsi qu’avec de nombreux cliniciens (oncologues, urologues, pathologistes, réseau UroCCR) de France et de Belgique, et chercheurs (Karolinska Institut).
 


 



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