Après trois années de thèse au Centre Scientifique de Monaco dans l’équipe « Mécanismes de Résistance aux Thérapies Ciblées » du département de biologie médicale, Mme Aurore Dumond a soutenu sa thèse le vendredi 4 décembre dans la salle de conférence de la Stelios Philanthropic Foundation à Monaco. Aurore Dumond a présenté, par visioconférence, son travail sur « Les Neuropilines : des cibles pertinentes dans le traitement du cancer du rein à cellules claires (ccRCC) » devant un jury présidé par le Dr Patrick Auberger (Directeur de recherche INSERM au C3M, équipe « Mort cellulaire, différenciation et cancer »), et composé de huit membres : le Pr Agnès Noel (Université de Liège, département « Biologie cellulaire et moléculaire »), le Pr Christian Cave (Université Paris-Saclay, professeur de chimie organique), le Pr Christiane Garbay (Université Paris-Descartes et présidente de l’Académie Nationale de Pharmacie), le Dr Fabrice Soncin (Directeur de recherche INSERM à l’université de Lille) et le Dr Sergio Cantoreggi (Directeur R&D de la société Helsinn) représentant la société Helsinn qui finançait le projet de thèse de Mme Aurore Dumond, ainsi que de ses deux co-directeurs de thèse : le Dr Gilles Pagès (Directeur de recherche INSERM / IRCAN / CSM) et le Dr Renaud Grépin (Chargé de recherche au CSM).
Lors de sa thèse, Mme Aurore Dumond a combiné des approches de Biologie Cellulaire et Moléculaire et de Chimie Médicinale pour appréhender le rôle des Neuropilines (NRP1 et NRP2) et les utiliser comme cibles thérapeutiques dans le cancer du rein. Le jury a tenu à souligner qu’il est rare qu'une doctorante soit à ce point impliquée dans les expériences de Chimie et de Biologie. Il a salué la double compétence de Mme Aurore Dumond dans ces domaines mais également la qualité des collaborations mises en place et qui ont permis le développement et la caractérisation d’inhibiteurs originaux ayant une forte potentialité dans le cancer du rein à cellules claires. Parmi ces collaborations citons celles avec le Pr Luc Demange (Université Paris-Descartes) et son équipe et avec le M. Yves Lepelletier (Ingénieur de recherche senior à l’Institut IMAGINE), qui travaillent sur les Neuropilines depuis plusieurs années et ont permis à Mme Aurore Dumond de développer la partie synthèse, caractérisation, modélisation et optimisation d’inhibiteurs des Neuropilines.
Durant sa thèse, Mme Aurore Dumond a utilisé différentes techniques d’inactivation des Neuropilines. Tout d’abord, une approche génétique avec des shARN, permettant une inactivation partielle, et avec des CRISPR/Cas9, donnant une inactivation totale des Neuropilines. Ces approches génétiques ont permis de mettre en avant que le niveau d’inactivation des Neuropilines est important afin d’obtenir des effets anti-prolifératifs sur les cellules tumorales du cancer du rein à cellules claires. Des études in-vivo ont permis de confirmer le caractère pro-tumoral des Neuropilines mais ont aussi permis de mettre en avant leur potentiel rôle dans l’échappement du système immunitaire.
Ensuite, Mme Aurore Dumond a étudié l’effet de l’inactivation des Neuropilines par un inhibiteur, le NRPa-308, développé à l’Université Paris-Descartes. Cet inhibiteur présente, dans les études réalisées in-vitro et in-vivo, une forte potentialité à faible dose dans le cancer du rein à cellules claires avec une diminution de la tumorigenèse et de l’angiogenèse, une meilleure survie des souris et une diminution de facteurs pro-tumoraux et de ceux impliqués dans l’inactivation du système immunitaire. Ainsi, le NRPa-308 en inhibant les Neuropilines permet de cibler différents « Hallmarks » du cancer.
De plus, les études de Mme Aurore Dumond ont mis en évidence que le NRPa-308 exerce son rôle anti-tumoral dans le ccRCC via NRP2. En effet, de précédentes études effectuées à l’Université Paris-Descartes ont montré que le NRPa-308 était efficace dans le cancer du sein à plus haute dose. Mme Aurore Dumond a mis en avant que cette différence d’efficacité du NRPa-308 entre le cancer du rein et le cancer du sein est due à l’expression des Neuropilines dans ces cancers. En effet, le NRPa-308 est efficace à faible dose lorsque NRP2 est présent, ce qui n’est pas le cas des cancers du sein qui n’expriment que NRP1. Ainsi, NRPa-308 est une « hit » molécule pour le traitement du cancer du rein à cellules claires. Pour les cancers du sein ou plus largement pour les cancers n’exprimant que la forme NRP1, des optimisations du NRPa-308 sont effectuées par les chimistes de l’Université Paris-Descartes.
En conclusion, cette thèse représente une avancée très significative dans l’étude de l’impact des Neuropilines dans le développement des cancers et dans le développement d’inhibiteurs de ces cibles avec l’obtention d’une molécule très efficace dans des cancers exprimant la forme NRP2 et le développement d’inhibiteurs plus spécifique de NRP1 pour le traitement de cancers comme ceux du sein.
Les résultats de ces travaux ont d'ores et déjà donné lieu à une publication dans le domaine de la chimie en tant que co-premier auteur dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2019) et à deux revues dans Médecine/Sciences (2020) et Frontiers in Cell and Developmental Biology (2020). Un deuxième article en tant que première auteure est actuellement en révision dans Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
Le jury a loué la très grande qualité de la présentation orale en anglais avec beaucoup d'aisance et de clarté de l’ensemble de travaux. Le jury a apprécié l’aisance de Mme Aurore Dumond à répondre aux nombreuses questions souvent très pointues du jury avec beaucoup d’à-propos, ce qui témoigne d’une grande maturité scientifique à ce niveau de sa carrière. Ils ont aussi mis en avant que le travail effectué par Mme Aurore Dumond soulève de surcroît de nombreuses questions complémentaires et ouvre des perspectives particulièrement intéressantes dans le contexte du traitement des cancers du rein à cellules claires et notamment sur l'intérêt de cibler les Neuropilines afin d'améliorer les traitements existants.
Enfin, le jury a jugé le manuscrit de thèse en anglais très complet, à jour, très bien écrit et de bonne qualité globale.
Après délibération, le jury à l'unanimité a reconnu que les travaux de recherches de Mme Aurore Dumond étaient très originaux et de très bonne qualité et lui a de ce fait attribué le titre de Docteur en Sciences de la Vie et de la Santé de l'Université Côte d’Azur. Compte-tenu de la qualité générale de la thèse avec deux articles en première auteure, le travail de Mme Dumond a été proposé au concours de prix de thèse de l’école doctorale.
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