La glycolyse ou « effet Warburg » n’est pas nécessaire à la croissance tumorale révélant une grande plasticité du métabolisme tumoral

La très grande majorité des tumeurs fermentent le glucose en acide lactique. La découverte de cette fermentation qui se fait même en présence d’oxygène, appelée "effet Warburg", est à mettre au crédit du Prix Nobel de Médecine, Otto Warburg. Comme cette fermentation est peu génératrice d’énergie (ATP), la cellule cancéreuse compense ce faible rendement par une très grande consommation de glucose associée à une sécrétion de deux  équivalents d’acide lactique dans le micro-environnement tumoral.
C’est cette caractéristique métabolique (avidité pour le glucose) qui est exploitée depuis de nombreuses années en clinique pour diagnostiquer, avec précision, tumeurs et métastases par marquage radioactif avec l’analogue du glucose ¹⁸FDG en PET-Scan (Figure ci-dessous). Ce phénotype glycolytique sorte ‘de glucose-addiction’ des cancers a stimulé la recherche d’inhibiteurs spécifiques bloquant le métabolisme glycolytique de différentes étapes clef de la glycolyse. Les effets d’arrêt de croissance tumorale pour beaucoup de molécules sont spectaculaires in vitro et chez la souris.  Néanmoins, à ce jour aucune molécule n’a encore pu "entrer" en clinique à cause de leur toxicité.
Le développement accéléré des techniques génétiques (CRISPR-Cas9) permettant d’invalider, d’activer ou de réparer avec précision le gène de son choix révolutionne nos connaissances en biologie. Dans l’article publié dans le journal Oncotarget nous avons inactivé le gène codant pour la glucose-6-phosphate isomérase (GPI, 3^e étape de la glycolyse) dans 2 lignées de cellules tumorales (mélanome, cancer colique). La conséquence de cette inactivation est un arrêt complet de la glycolyse mesuré par suppression totale de la sécrétion d’acide lactique. Par contre, l’impact minime de cette suppression de « l’effet Warburg » sur la croissance des 2 modèles tumoraux nous a surpris. En effet aussi bien in vitro qu'in vivo chez la souris, le taux de croissance des tumeurs n’est réduit que d’un facteur 2. Ces cellules dérivent leur énergie par la phosphorylation oxydative et sont dépendantes de l’oxygène pour leur survie.
Ces résultats mettent en évidence la plasticité métabolique des cancers démontrant que l’effet Warburg ne peut représenter, contrairement aux idées reçues, une cible anti-cancer.

Une approche thérapeutique, ciblant le stress oxydatif des cancers et complétant les résultats présentés ci-dessus fera l’objet d’une autre actualité, fin Février.
 

• Cunha de Padua, M., Delodi, G., Vucetic, M., Durivault, J., Vial, V., Bayer, P., ... & Pouysségur, J. (2017). Disrupting glucose-6-phosphate isomerase fully suppresses the “Warburg effect” and activates OXPHOS with minimal impact on tumor growth except in hypoxia. Oncotarget, 8(50), 87623. 
   

Pour plus d’informations, veuillez contacter :

- Dr Milica Vucetic
- Dr Jacques Pouysségur