Une nouvelle approche au traitement des médulloblastomes
Le médulloblastome est la tumeur cérébrale la plus fréquente chez les enfants. Les traitements associant chirurgie, radio- et chimiothérapie sont efficaces mais induisent des effets toxiques invalidants. Malgré le développement de nouveaux traitements, la rechute représente un déterminant clé de la mortalité associée à ces cancers.
Les cellules de ces cancers présentent toutes les caratéristiques des cellules embryonnaires souches. Ces cellules souches cancéreuses (CSC) sont peu sensibles aux traitements et sont à l’origine des rechutes qui sont fatales dans 100% des cas.
Les mécanismes affectant la balance entre état souche et différenciation en cellules nerveuses sont peu compris. La différenciation vise à forcer les CSC indifférenciées de malignité élevée à reprendre le processus de maturation en cellules différenciées à faible pouvoir tumoral et forte sensibilité aux traitements.
En combinant des analyses génétiques et des tests fonctionnels de formation de microtumeurs in vitro, nous avons découvert que le gène OCT4, un des acteurs majeurs de l’état souche découvert par le prix Nobel Shinia Yamanaka, est prépondérant pour l’agressivité des médulloblastomes. La présence d’OCT4 conduit à l’activation de la voie de signalisation ALK2/3 qui maintient l’état souche embryonnaire. L’inhibition d’ALK2/3 par des molécules qui sont déjà utilisées en clinique pour d’autres cancers augmente de manière systématique les effets cytotoxiques des chimiothérapies en induisant la différenciation cellulaire.
Nos travaux fournissent la preuve du concept que la plasticité des CSC du médulloblastome peut être forcée vers la différenciation, en bloquant les acteurs qui soutiennent le contingent de CSC. Nos études soulignent donc la pertinence de la thérapie de différenciation pour traiter le médulloblastome en impasse thérapeutique, ou pour limiter les effets délétères des traitements de première intention. Cette méthode constitue une approche innovante de médecine de précision en neuro-oncologie.
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Dr. Doria Filipponi
