Du Transporteur de Cysti(é)ne à la Mort par Ferroptose
L'année prochaine, cela fera 10 ans que la ferroptose a été reconnue et contextualisée comme une nouvelle forme de mort cellulaire régulée, induite par l'hydroperoxydation des lipides membranaires médiée par l'ion Fe++. L'accumulation d'articles scientifiques au cours de la dernière décennie a sans aucun doute démontré un grand potentiel anti-tumoral des inducteurs de ferroptose dans les modèles précliniques de cancer. Dans ce contexte, différentes stratégies ont été proposées afin de déclencher l'accumulation incontrôlée des hydroperoxydes lipidiques dans la membrane plasmique, et donc la ferroptose des cellules cancéreuses.
En utilisant une approche génétique dans notre précédente étude (Actualité du 12/12/2019), nous avons clairement établi que cibler le transport de la forme oxydée de la cystéine (forme dominante dans le milieu de culture/extracellulaire) est une stratégie puissante pour induire la ferroptose dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Les avantages de cette stratégie par rapport à d'autres sont attribués aux multiples rôles que joue la cystéine en tant qu'acide aminé protéinogène et redox-actif dans la cellule. Le lecteur pourra se réferrer à l'article revue présenté (Actualité du 25/05/20). Néanmoins, en ce qui concerne la cellule cancéreuse, le potentiel de développement de résistance ne doit jamais être négligé ou ignoré. Notre dernier article de revue résume les données de la littérature suggérant que le contact et l'interaction de cellule à cellule ont un impact sur la sensibilité des cellules tumorales à la ferroptose (Actualité du 16/10/20).
Collectivement, les résultats de la présente étude montrent clairement qu'un cycle cystine-cystéine fournit une exploitation maximale du pool extracellulaire de cyst(e)ine, permettant le maintien de l'équilibre redox et des acides aminés ainsi que la prévention de la ferroptose dans les cellules tumorales. Bien que ce mécanisme semble être utilisé par les cellules xCT-KO pour survivre et prospérer in vivo, nos données démontrent sans équivoque que la présence de cellules exprimant xCT dans la masse tumorale est une condition sine qua non pour que le cycle se déroule sans heurts. Par ailleurs, le rôle du GSH, en tant que donneur potentiel de cystéine réduite, ne semble pas être essentiel dans ce système. Cependant, nous ne pouvons pas exclure la possibilité que le GSH ait un rôle important dans d'autres contextes, comme pour les cellules cancéreuses avec peu ou pas de biosynthèse de GSH. De plus, à notre connaissance, il s'agit de la première étude examinant le rôle des transporteurs individuels dans le transport de la cystéine dans les cellules cancéreuses. Selon les données, la cystéine semble être importée par plusieurs systèmes de transport (ASCT1/2, SNATs, LAT1), ce qui peut refléter le rôle essentiel de cet acide aminé unique engagé dans : la protéogénie, le repliement des protéines, le stress oxydatif et la « répression » de la ferroptose.
Enfin, ces données mettent en évidence l'importance de l'environnement tumoral dans la sensibilité à la ferroptose des cellules cancéreuses qui devrait être sérieusement prise en considération.