Publication en Biologie Médicale - Equipe Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées


Les cellules tumorales de RCC et HNSCC expriment des taux élevés de cytokines ELR+CXCL et de leurs récepteurs CXCR1/2. La surexpression des cytokines et de leurs récepteurs est corrélée à une survie plus courte. Nous avons développé un nouvel inhibiteur compétitif de CXCR1/2 qui réduit la croissance tumorale des RC et HNSCC expérimentaux en diminuant la prolifération des cellules tumorales, l'angiogenèse et l'inflammation © Dufies et al. 2019

Dans les cancers du rein (RCC) et de la tête et du cou (HNSCC), l’inflammation chronique favorise le développement et l’agressivité tumorale. Cette inflammation est notamment induite par les cytokines pro-inflammatoires/pro-angiogéniques ERL+CXCL (CXCL1, 2, 3, 5, 6, 7 et 8). Elles sont sécrétées par les cellules tumorales ou stromales (leucocytes, cellules endothéliales et fibroblastes). Elles exercent leur activité en activant les récepteurs couplés aux protéines G, CXCR1 et CXCR2 dont l’expression est maximale dans les HNSCC et les RCC. Une forte expression des cytokines ELR+CXCL est corrélée à une survie plus courte dans ces cancers.

Cibler le dialogue entres les cytokines pro-inflammatoires/pro-angiogéniques ELR+CXCL et leurs récepteurs CXCR1/2 semble donc représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pertinente.

L’équipe du Dr Benhida de l’Institut de Chimie de Nice, en collaboration avec le Département de Biologie Médicale du Centre Scientifique de Monaco et l’IRCAN ont créé et développé des antagonistes de CXCR1/2 (famille de composés benzazoylurées), avec comme tête de série le composé MCK140.

MCK140 inhibe la prolifération et induit la mort par apoptose d’un panel de cellules cancéreuses comprenant des cellules de RCC ou d’HNSCC naïves et résistantes aux traitements conventionnels, contrairement à d’autres inhibiteurs en cours d’essais cliniques dans les pathologies inflammatoires, telle la danirixine, inhibiteur de CXCR2 seulement. Le MCK140 inhibe la croissance de RCC et HNSCC expérimentaux chez la souris en diminuant la prolifération des cellules tumorales, l'angiogenèse et l'inflammation dépendante des ELR+CXCL.

Notre étude met donc en évidence la pertinence de l’utilisation de nouveaux inhibiteurs de CXCR1/2 pour le traitement des RCC et/ou des HNSCC lors d'une rechute avec les traitements de référence.

 


 

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