Les cancers du rein à cellules claires (ccRCC) font partie des cancers les plus vascularisés avec une surexpression du principal facteur pro-angiogénique, le VEGFA. Ainsi, durant les 15 dernières années, une quinzaine de traitements anti-angiogéniques ont été développés et approuvés par les différentes autorités compétentes. Différentes familles de traitements anti-angiogéniques existent : les anticorps ciblant le VEGFA comme le bevacizumab, les inhibiteurs de tyrosine-kinase (TKI) ciblant particulièrement les recepteurs des VEGFs (VEGFR) comme le sunitinib, les inhibiteurs de mTOR comme le temsirolimus et les immunothérapies anti-CTLA4, anti-PD1 ou anti-PDL1. Le sunitinib a été depuis 2006 le traitement de référence pour les ccRCC, en revanche aujourd’hui les immunothérapies combinées à l’axitinib, plus efficaces, deviennent les traitements de référence du ccRCC sauf contre-indication. Malgré ces importantes avancées, il n’existe aucun traitement permettant une survie globale à long terme et de nombreux patients sont en rechute après quelques mois de traitements. Ces limites peuvent être expliquées par différents mécanismes de résistance mis en place par les cellules tumorales pour échapper aux traitements. Ainsi, aujourd’hui le principal challenge est de trouver des traitements ciblant plusieurs spécificités du cancer afin de cibler ces différents mécanismes de résistance. Pour cela, nous avons étudié les Neuropilines (NRP1 et NRP2), décrits comme les co-récepteurs du VEGFA et du VEGFC, le principal facteur pro-lymphangiogénique. Les Neuropilines sont exprimés sur les cellules endothéliales, les cellules tumorales et sur les cellules immunitaires où ils ont un rôle dans l’activation ou l’inactivation de la réponse immunitaire. Ainsi, inhiber les Neuropilines permettrait de cibler différentes spécificités du cancer : angiogenèse, lymphangiogenèse, prolifération et migration tumorale et l’activation du système immunitaire.
Dans cet article, nous avons tout d’abord déterminé le rôle de chaque Neuropiline dans le ccRCC en utilisant des approches d’invalidation génétique (shARN et CRISPR/Cas9). Ces techniques ont mis en évidence qu’une inactivation totale de NRP2 était nécessaire pour obtenir une inhibition importante de la prolifération tumorale. De plus, l’invalidation génétique des Neuropilines nous a permis de mettre en évidence leur implication dans la croissance tumorale et dans l’inactivation du système immunitaire dans des modèles in vivo immunodéficients et immunocompétents. Ainsi, cibler les Neuropilines dans le ccRCC semble être une bonne stratégie thérapeutique.
Nous avons ensuite testé un inhibiteur des NRPs, le NRPa-308. Le NRPa-308 a été développé par nos collègues chimistes de l’Université de Paris-Descartes. Cet inhibiteur, testé en in vitro et in vivo, présente une forte efficacité à faible dose dans le ccRCC avec une diminution de la tumorigenèse et de l’angiogenèse, une meilleure survie des souris et une diminution de facteurs pro-tumoraux et de ceux impliqués dans l’inactivation du système immunitaire. Ainsi, le NRPa-308, en inhibant les Neuropilines, permet de cibler différentes spécificités du cancer.
De plus, nous avons mis en évidence que le NRPa-308 exerce son rôle anti-tumoral dans le ccRCC via NRP2. En effet, de précédentes études effectuées à l’Université Paris-Descartes ont montré que le NRPa-308 était efficace dans le cancer du sein à plus haute dose. L’étude de l’expression des deux Neuropilines et de leurs ligands (VEGFA et VEGFC) dans différentes lignées cellulaires du cancer du rein et du sein ont mis en avant que le NRPa-308 est efficace à faible dose lorsque NRP2 est présent, ce qui n’est pas le cas des cancers du sein qui n’expriment que NRP1. Ainsi, NRPa-308 est une molécule de choix pour le traitement du cancer du rein à cellules claires. Pour les cancers du sein ou plus largement pour les cancers n’exprimant que la forme NRP1, des optimisations du NRPa-308 sont nécessaires et sont effectuées par les chimistes de l’Université Paris-Descartes.
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