Délétion de l’effet Warburg et reprogrammation génomique
Nous avons eu l’occasion de rappeler que l’effet Warburg ou glycolyse fermentative est la voie bioénergétique de la majorité des cancers (90%) mais aussi de tous les tissus normaux et embryons à division rapide (Actualité du 12/05/20). Il s’agit de l'une des plus anciennes voies métaboliques connue sous le nom de ses découvreurs (Embden-Meyerof-Parnas), et exploitée par les micro-organismes (bactéries, levures) avant l’apparition de l’oxygène sur notre planète.
Dans cet article, réalisé en collaboration avec Elizabeth Mazzio, (Université de Tallahassee, Floride, USA), nous avons analysé la reprogrammation génomique (48 000 gènes) d‘une tumeur humaine du colon, dans laquelle deux étapes clef de la glycolyse ont été invalidées par la technique d'édition de gènes CRISPR-Cas9 : la Glucose 6-Phospho Isomérase (GPI-KO), ou les lactate déshydrogénases (LDHA/B-DKO). Chacune de ces 2 délétions stoppent intégralement la fermentation du glucose en lactate. Les cellules survivent et se multiplient grâce à l'ATP issu de la réactivation de la voie oxydative mitochondriale (Fig.1). Nous démontrons que l'effet Warburg est dispensable pour la croissance tumorale (Fig. 2), par contre l'inhibition de la chaine respiratoire arrête la croissance et déclenche une mort nécrotique en 48h des cellules dépourvues de glycolyse.
Ces 2 types de tumeurs 'oxydatives' (GPI-KO ou LDHAB-DKO) révèlent en commun une sur-expression des gènes relevant du stress nutritionnel, de la carence en glucose (TXNIP) ainsi qu'une élévation des transcrits impliquant le métabolisme mitochondrial énergétique des lipides (HMGCS2, PGC-1a, ACAA2). Par ailleurs parmi les gènes dramatiquement réprimés se trouvent les gènes accompagnant le phénotype "stemness" ou cellules souches (ALDH1A1, ALDH3A1,3, SOX9, LGR5, NANOG, OCT4, CD44 ...).
Les études futures viseront à résoudre le lien surprenant de la transition métabolique glucides > lipides avec la quasi extinction des marqueurs 'cellules souches'.