Le canal anionique voltage-dépendant (VDAC) est une protéine mitochondriale majeure qui intervient dans le transport des ions et des petits métabolites tels que l'ATP, les métabolites du cycle de Krebs, la glutamine ou le pyruvate des mitochondries. VDAC joue également un rôle clé dans l'apoptose par la liaison des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. Cette protéine existe sous plusieurs formes (VDAC1, 2 et 3).
L'expression de VDAC1 est accrue dans différents cancers. VDAC1 est un régulateur mitochondrial clé du métabolisme et de l'apoptose et influence ainsi la progression du cancer. Le Dr Nathalie Mazure a récemment découvert un nouveau mécanisme liant le facteur induit par l'hypoxie (HIF) et TP53/TP73, ce qui implique un contact direct entre les mitochondries et les endolysosomes dans les cellules cancéreuses (cancer du sein, du colon, du rein, du poumon). Cette diaphonie entre les organites conduit à une troncature de VDAC1 mitochondriale (VDAC1-DC) par des peptidases lysosomales.
Les cils primaires, antennes qui détectent les signaux extracellulaires, sont connus pour transmettre des stimuli extracellulaires à une réponse régulant la prolifération, la différenciation, la transcription, la migration, la polarité et la morphologie tissulaire. Un défaut de cet organite est associé à de nombreux syndromes et de maladies tels que le syndrome de Joubert et la polykystose rénale.
Les cancers du rein à cellules claires (ccRCC) sont décrits comme étant une ciliopathie. La perte du cil primaire a été corrélée à l’inactivation de VHL. En effet, le pourcentage de cellules avec un cil primaire est directement corrélé au niveau d’expression de VHL (et donc à la stabilisation de HIF).
L’équipe du Dr Nathalie Mazure et du Dr Frédéric Bost du C3M, en collaboration avec le département de Biologie Médicale du Centre Scientifique de Monaco, a montré qu'au sein des cellules exprimant le gène VHL sauvage, l’hypoxie induit un clivage de VDAC et une diminution du nombre de cils. Par opposition, l’extinction de HIF1 (mais non de HIF2) dans des lignées avec VHL inactivé induit une perte du clivage de VDAC (présent dans la condition basale) et augmentation du nombre de cil primaire. Pour finir, l’extinction de VDAC dans des cellules de RCC VHL inactivé induit une réactivation de la formation des cils primaires. Il existe donc un lien direct entre HIF, le clivage de VDAC et la perte de cils primaires.
Une signature génétique (Gli1 et IFT20), reflétant la présence ou l’absence de cils primaires, a été établie et corrélée à l’agressivité des ccRCC.
De façon surprenante, la présence de cils primaire et l’absence de clivage de VDAC sont corrélées au maintien de la glycolyse, à une signature de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et à une progression tumorale plus agressive. De plus, ces patients sont moins sensibles au sunitinib, mais seraient potentiellement sensibles à l'immunothérapie.
Pour plus d'informations, veuillez contacter :