Cancer et identité cellulaire : implications pour l’induction des tumeurs, l’efficacité des traitements et le développement de nouvelles approches thérapeutiques.
Les cellules cancéreuses, et en particulier les plus agressives d‘entre elles, présentent généralement des propriétés de cellules embryonnaires telles qu’une prolifération intense et une plasticité phénotypique généralement considérée comme une forme de pluripotence. L’existence de populations de cellules dites « cancéreuses souches » vient supporter cette vision qui tend à considérer les cellules cancéreuses comme des cellules ayant perdu leur identité originale. Cependant, il n’existe pas de définition précise de ce que signifie cette dédifférenciation du point de vue moléculaire. En particulier, il n’existe qu’un nombre restreint d’études établissant un lien direct entre l’inactivation (ou la non-activation) de programmes génétiques de différenciation et le cancer1,2.
Les tumeurs du cerveau de haut grade présentent la particularité d’être composées majoritairement de cellules dites peu différenciées, aux caractéristiques proches de celles des cellules embryonnaires/souches du système nerveux en cours de développement. Certaines d’entre elles, majoritairement pédiatriques, émergent vraisemblablement au cours du développement embryonnaire3–5. Dans ce cas, l’hypothèse d’une absence de différenciation comme cause de la tumorigenèse semble la plus vraisemblable. D’autres tumeurs du cerveau, telles que les glioblastomes, peuvent toucher des enfants comme des adultes et présentent aussi chez ces derniers des propriétés embryonnaires/souches.
Une forme de consensus existe autour du fait que certaines cellules cancéreuses présentent une grande capacité d’adaptation aux traitements génotoxiques et sont à l’origine d’une limitation dans la réponse à ces thérapies ainsi que des phénomènes de rechute, dont l’issue est fatale dans la majorité des cas. Cependant, la nature de ces cellules et des adaptations qui leur permettent d’échapper aux traitements reste très mal connue. En particulier, le détail des liens entre identité embryonnaire/souche, plasticité, métabolisme et capacité à survivre aux traitements reste à définir. Une bonne compréhension de ces mécanismes, en lien avec les modifications génétiques et/ou épigénétiques qui sont à l’origine de l’émergence de cancers embryonnaires du cerveau, est particulièrement cruciale dans le cas des tumeurs du cerveau de haut grade. Le travail de nos équipes consiste à questionner les propriétés des cellules cancéreuses embryonnaires/souches dans le cadre des cancers du cerveau. Cette approche a pour but de mieux comprendre l’induction de ces tumeurs, l’identité des cellules qui les constituent et, ce faisant, de déterminer des modes d’actions thérapeutiques innovants et mieux adaptés.
Bibliographie
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2. Holmberg, J., Perlmann, T. (2012). Maintaining differentiated cellular identity. Nat. Rev. Genet. 13, 429–439. 10.1038/nrg3209.
3. Luo, Z., Xia, M., Shi, W., Zhao, C., Wang, J., Xin, D., Dong, X., Xiong, Y., Zhang, F., Berry, K., et al. (2022). Human fetal cerebellar cell atlas informs medulloblastoma origin and oncogenesis. Nature, 1–8. 10.1038/s41586-022-05487-2.
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