Mécanismes de résistance aux thérapies ciblées

Composition de l'équipe

Directeur de Recherche INSERM

   -   Dr Gilles PAGÈS

Chargé(e) de Recherche

   -   Dr Vincent PICCO

Chercheur Postdoctoral

   -   Dr Maeva DUFIES    -   Dr Christopher MONTEMAGNO

Ingénieur

   -   M. Jérôme DURIVAULT

Technicien(ne) Supérieur(e)

   -   Mme Marina PAGNUZZI    -   Mme Valérie VIAL

Technicien

   -   M. Guillaume GROSHENRY

Doctorant(e)

   -   Mme Aurore DUMOND

Activités

Les années 80-90 étaient les années de découverte de molécules de chimiothérapie performante mais induisant des effets secondaires chez les patients à cause de leur activité sur les cellules saines. Les progrès de la génétique ont permis d’identifier des désordres génétiques engendrant des cancers et donc le développement de thérapies dites ciblées sur la mutation responsable d’un cancer donné. Ce progrès des années 2000 a été mitigé par les variations de réponses cliniques d’un patient à un autre. Nous sommes entrés depuis quelques temps dans les années des traitements personnalisés ou de précision stipulant que chaque patient est un cas unique face à la maladie.
L’équipe s’intéresse donc à la découverte de marqueurs indicatifs de la sensibilité aux traitements. Ces marqueurs dont la pertinence clinique permettrait de suivre l’évolution de la maladie, pourraient également servir de nouvelles cibles thérapeutiques.

 

L’angiogenèse : un mécanisme caractérisant les tumeurs agressives

Une tumeur ne peut pas se développer au-delà de quelques millimètres cubes si elle n’est pas vascularisée. Elle secrète des facteurs pro-angiogéniques afin d’induire sa propre vascularisation. Cette néo-vascularisation favorise son développement et sa dissémination. L’angiogenèse est donc un processus essentiel à la progression tumorale. Dans plusieurs cancers, la densité de vaisseaux intra-tumoraux est associée à la formation de métastases et à la survie des patients (Figure 1).
L’angiogenèse tumorale est orchestrée par une grande variété d’activateurs et d’inhibiteurs. Un déséquilibre de cette balance en faveur des facteurs pro-angiogéniques est indispensable pour passer d’un état de quiescence à un état angiogénique. C’est le « switch angiogénique » (Figure 2). Dans ces conditions, de nouveaux vaisseaux sanguins se développent. Les nouveaux vaisseaux formés permettent l’apport en oxygène et nutriments au sein de la tumeur et favorisent le développement tumoral. Cependant les vaisseaux tumoraux n’atteignent jamais une maturité optimale et donc l’apport d’oxygène est insuffisant. Ce maintien de l’hypoxie entraine une surproduction continue du facteur de croissance des cellules endothéliales, le VEGF (pour « Vascular Endothelial Growth Factor »). Ces conditions favorisent une aggravation persistante du phénotype anormal des vaisseaux tumoraux. Cette néo-vascularisation favorise la progression tumorale et limite l’efficacité de certains traitements anti-tumoraux.

Fort de ce constat, des traitements détruisant les vaisseaux sanguins auraient dû détruire les tumeurs par privation de nutriment et asphyxie. Malheureusement, les tumeurs développent des mécanismes de résistance à ces traitements et les patients rechutent de manière inéluctable au bout de très variants de quelques mois à quelques années. Ce constat illustre donc le fait que chaque patient est un cas unique et des traitements personnalisés doivent être proposés. L’équipe s’intéresse donc aux mécanismes de résistance aux traitements anti-angiogéniques, aux thérapies ciblées dans les cancers du sein les plus agressifs et le développement de nouveaux outils thérapeutiques dans les cancers du cerveaux pédiatriques, les médulloblastomes.

 

Les cancers du rein

Le cancer du rein : un paradigme de l’étude des thérapies anti-angiogéniques
Le cancer du rein ou RCC pour « Renal Cell Carcinoma » représente actuellement environ 3% de l’ensemble des cancers. Ce cancer asymptomatique est souvent détecté à un stade avancé de façon fortuite lors d’un examen de routine. La prise en charge initiale est toujours (si possible) la chirurgie avec l’élimination de la tumeur primaire. Si la maladie est métastatique, seuls les traitements anti-angiogéniques ciblant le VEGF ou ses récepteurs ont prolongé la survie sans maladie. De très grand espoirs ont été généré avec le développement des immunothérapies. 
Nous avons déterminé certains des mécanismes liés à la résistance précoce et tardive aux traitements anti VEGF/VEGFR. Nous développons actuellement un test biologique permettant d’anticiper l’échappement thérapeutique. Nous avons également identifié certains des responsables des évolutions péjoratives des patients sous anti VEGF/VEGFR. Des traitements innovants sont en cours de validation préclinique puis clinique.
 

Les cancers du sein

Les cancers du sein triples négatifs (TNBC) : aspects scientifiques, Cliniques et thérapeutiques
Les cancers du sein caractérisés par l’absence d’expression du récepteur aux estrogènes (ER), à la progestérone (PR) et aux facteurs de croissance épidermiques humains-2 (ERBB2), plus communément appelés “cancer du sein triples négatifs” (TNBC) représentent un défi clinique et scientifique. Au niveau clinique, ces tumeurs se caractérisent par une faible différenciation, une forte capacité proliférative et une taille importante avec de fréquentes métastases aux poumons et au cerveau. Bien que représentant 15-20% des cancers du sein diagnostiqués, ces tumeurs sont généralement associées à un mauvais pronostic. Les TNBC sont des tumeurs richement vascularisées. Ainsi, des thérapies anti-angiogéniques ont été testées dans ces cancers. Cependant, elles n’apportent aucune amélioration de la survie et engendrent des effets toxiques sévères. Nous évaluons actuellement le rôle thérapeutique de stratégies innovantes en collaboration avec le Centre de Recherche du King Faisal Hospital de Rihad (Arabie Saoudite). La société Roche est un fort soutien de nos projets.

 

Les médulloblastomes pédiatriques

Médulloblastomes (MDB)
Le MDB est une tumeur à croissance rapide de haut grade. Il appartient au groupe de tumeurs du système nerveux central primitif neurectodermique (TNEP). Bien qu'il soit relativement rare, représentant moins de 2% de toutes les tumeurs cérébrales primaires et 18% de toutes les tumeurs cérébrales pédiatriques, il est encore la tumeur embryonnaire maligne la plus fréquente du cervelet. 70% des MDBs pédiatriques sont diagnostiqués en dessous de l'âge 10.
Le traitement actuel de MDB implique une résection maximale de la tumeur, l'irradiation cranio-spinale adjuvante - parce que la tumeur a une propension à se répandre dans le liquide céphalo-rachidien - et la chimiothérapie. Même si environ 70% des enfants atteints de MDB peut maintenant être guéri, leur qualité de vie est toujours diminuée, avec des séquelles à long terme, y compris des déficiences physiques (déficits neurologiques, une tumeur maligne secondaire, le dysfonctionnement du système endocrinien) et des troubles cognitifs, psychologiques ou sociaux.

Il est donc nécessaire de développer des stratégies thérapeutiques individualisées sur la base du profilage moléculaire et des propriétés biologiques de MDB. Il est maintenant reconnu que l'un des facteurs associés à la résistance d'une tumeur solide à un traitement (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) implique une angiogenèse et une dissémination des cellules tumorales via le réseau sanguin. Toutefois, des preuves croissantes suggèrent que l'angiogenèse est seulement un effet secondaire de progression des métastases et que la voie de dissémination métastatique majeure dépend de l'invasion des vaisseaux lymphatiques par les cellules tumorales.
Nos objectifs sont de comprendre par quels mécanismes des résistances aux traitements anti-angiogéniques et à la radiothérapie se produisent dans ces tumeurs.
Ce projet est largement financé par la Fondation Flavien
http://www.fondationflavien.com et le gouvernement Monégasque.

Publications